运动产生的外泌体携带 eNAMPT，经 SIRT1 激活自噬改善老年小鼠 MASLD

衰老是代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD）的重要危险因素，MASLD在70 岁以上老年人群中患病率约为33%。MASLD的主要特征包括与年龄相关的代谢下降、胰岛素抵抗和细胞自噬（细胞分解和重新利用受损或磨损成分的过程）减少。

除饮食和运动干预外，MASLD也可采用药物治疗。然而，目前使用的药物通常只针对与运动相关的一个或几个通路，例如吡格列酮改善胰岛素抵抗疗效有限。

华北理工大学的科学家们发表在《Aging Cell》杂志上的一项研究表明，运动小鼠体内产生的外泌体能够同时靶向MASLD小鼠模型中的炎症、脂质代谢、组织瘢痕和自噬（所有这些效应都与运动相关）。关键在于，研究人员在这些外泌体中发现了更高水平的eNAMPT（一种NMN合成酶）。他们还发现，eNAMPT水平升高的外泌体能够激活自噬。这些发现验证了开发含有eNAMPT的外泌体作为靶向多种运动相关通路疗法的可能性。此类疗法有望改善MASLD，并可能用于治疗其他与衰老相关的疾病。

科学家们在论文中表示：“我们的研究将外泌体定位为eNAMPT的天然纳米载体，将这种关键酶输送到衰老的肝脏，以减轻核心病理过程。”

关于外泌体

外泌体是由细胞释放的膜结构囊泡。外泌体携带RNA、蛋白质等分子载荷，促进细胞间通讯。外泌体到达靶细胞后，会被靶细胞摄取，从而改变基因表达和细胞行为。此外，外泌体及其携带的分子载荷在许多生理过程中发挥作用，例如免疫信号传导、组织修复和代谢调节。

运动改善高脂小鼠MASLD症状

为了研究外泌体及其分子载荷是否在小鼠模型中介导运动对MASLD的抑制作用，中国科学家尝试在老年小鼠中诱导MASLD。为此，他们让小鼠接受长达八个月的高脂饮食（大致相当于人类的35年）。此外，在高脂饮食期间，小鼠还进行了运动训练。

为了研究高脂饮食和运动方案对肝脏的影响，科学家们在显微镜下检查了肝脏组织。他们发现，高脂饮食诱发了肝脏炎症迹象并增加了肝脏脂肪含量，这与代谢相关脂肪肝（MASLD）的发生相吻合。虽然运动可以部分减轻肝脏脂肪堆积，但未能使肝脏完全恢复到正常状态。

总的来说，这些结果表明，老年小鼠长期摄入高脂饮食会诱发肝脏炎症和脂肪堆积，从而构建出MASLD模型。此外，虽然运动可以减轻该模型中肝脏的异常细胞组成，但其逆转细胞损伤的效果有限。

为了全面评估MASLD模型代谢，科学家们分析了一种胰岛素敏感性标志物。他们发现，未进行运动的高脂饮食小鼠的该标志物水平不到正常小鼠的一半，而运动在高脂饮食4个月的模型中能缓解这种影响，8个月则效果减弱。这一研究结果发现表明，MASLD与肝脏胰岛素敏感性受损有关，并且长期高脂饮食后，运动并不能恢复这种敏感性。

自噬功能障碍与MASLD密切相关，被认为是导致其发生发展的重要机制之一。因此，为了评估运动对MASLD模型中自噬功能障碍的影响，研究人员检测了LC3（一种存在于细胞中的蛋白质，可指示自噬体的形成，自噬体是自噬过程中使用的膜结构）的水平。他们发现，长期摄入高脂饮食会使LC3水平显著降低。在高脂饮食4个月的模型中，6周运动干预可以减轻LC3水平的降低，但在8个月的则没有效果。这一发现表明，运动在4个月时通过部分恢复LC3水平，在一定程度上恢复了MASLD小鼠模型的自噬功能，但在长期摄入高脂饮食8个月后，运动则无法恢复自噬功能。

运动显著减缓了高脂饮食4个月后LC3水平的下降，但在8个月后则无此效果。

肝纤维化是指肝脏内因长期炎症而形成的坚韧纤维瘢痕组织积聚。这种情况与MASLD密切相关，也是临床医生用来判断MASLD严重程度的关键因素之一。因此，科学家们评估了运动对MASLD模型中肝纤维化的影响。

研究人员发现，长期摄入高脂肪饮食会显著增加肝纤维化的标志物，而运动则能显著减轻这种影响。这一发现表明，长期摄入高脂肪饮食会加剧肝纤维化，但运动可以有效缓解这一病理过程。

高脂饮食显著诱导肝纤维化，而运动则能显著减轻这种影响。

为了阐明运动在细胞水平上对肝脏的保护作用，科学家们研究了外泌体如何发挥运动的保护作用。为此，研究人员让小鼠进行一次运动，并从其血液中分离出外泌体。关键的是，他们对小鼠外泌体中所含蛋白质的分析表明，运动小鼠的外泌体中eNAMPT的含量更高。

接下来，为了测试运动小鼠来源的外泌体的效果，科学家们利用小鼠肝细胞进行实验。为了模拟脂肪在这些细胞中积累引起的细胞应激（这是MASLD的一个显著特征），研究人员用糖和脂肪处理这些细胞。他们发现，糖和脂肪的联合处理显著增加了细胞内的脂肪含量，而同时用外泌体处理这些细胞则减少了脂肪的积累。用一种抑制SIRT1（一种调控自噬通路的去乙酰化酶）化合物进行联合处理则消除了这种效应，这表明SIRT1介导了外泌体疗法的作用。

总的来说，这些发现支持这样一种模型：运动小鼠体内富含eNAMPT的外泌体通过激活自噬来减轻细胞内脂肪堆积造成的细胞应激。这一通路有助于阐释运动保护衰老肝脏、减轻年龄相关性脂肪性肝损伤的作用机制。

文献来源：

Song W, Wu N, Li X, Li D, Li J, Liu S, Ma Q, Yue Z, Zhu X, Qi Y. Exosome-Delivered eNAMPT From Exercise Activates SIRT1 to Counteract Age-Related Hepatic Steatosis and Fibrosis. Aging Cell. 2026 May;25(5):e70541. doi: 10.1111/acel.70541. PMID: 42108568; PMCID: PMC13158277.

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责任编辑：木棉

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